Therapie der Unfruchtbarkeit 

Warum einige Paare Kinder haben können und andere nicht? Welche Ursachen hat die Unfruchtbarkeit und welche Möglichkeiten hat ihre Therapie? Was ist die assistierte Reproduktion und wie entsteht ein Reagenzglaskind?

Zirka 12% der Paare in unserer Population leiden unter Unfruchtbarkeit und bedeuten ein erhebliches Problem aus psychologischer, medizinischer, gesellschaftlicher sowie finanzieller Sicht.

Als unfruchtbar gilt ein Paar, der sich ein Jahr lang um die Empfängnis ohne Erfolg bemüht. Eine Revolution in der Therapie der Unfruchtbarkeit bedeutete die In vitro Fertilisation (IVF). Die Therapie der Sterilität wurde ursprünglich zur Therapie von Patientinnen mit fehlenden oder unheilbar beschädigten Eileitern entwickelt. Später wurde sie auch bei anderen Gründen für die Behandlung der Unfruchtbarkeit eingesetzt.

Eine eigenständige Methode stellt die intrauterine Insemination (IUI), die in der Kombination mit geeigneter Stimulation der Eileiter in bestimmten Fällen die Wahrscheinlichkeit der Empfängnis bedeutend erhöht. Die Unfruchtbarkeitsursachen, die die IVF-Behandlung begründen, sind folgende:

Eileiterverschluss

Der Eileiterverschluss ist der Hauptgrund für eine Extrauteringravidität. Es handelt sich um eine Erkrankung der Eileiter, die deren Undurchlässigkeit verursacht, womit eine befruchtete Eizelle in die Gebärmutter nicht transportiert werden kann. Die Beschädigungen der Eileiter sind unterschiedlich ausgeprägt. Die schwierigste davon ist sog. Sactosalpinx – in den verschlossenen Eileitern entsteht, meist aufgrund einer Entzündung, Flüssigkeit, die für den Embryo in der Gebärmutter toxisch ist und auch die IVF-Behandlung nachteilig beeinflussen kann. Deshalb wird empfohlen, die Eileiter vor der Therapie zu entfernen.

Andrologisch bedingte Unfruchtbarkeit (männliche Subfertilität)

Es handelt sich um eine Erkrankung der Männer, bei der das Problem in der Bildung der Spermien besteht, d.h. in der Anzahl der Spermien, die in der Lage sind, eine Eizelle zu befruchten, und in der Beweglichkeit der Spermien. Dank der IVF gibt es Tests, die die Untersuchung der Zeugungsfähigkeit des Mannes ermöglichen (als Beispiel können CASA – computergestützte Spermienanalyse, HOS – hypoosmotischer Test, HZA - hemizona assay, ARIC – Untersuchung der akrosomalen Reaktion dienen) sowie eine viel präzisere morphologische Bewertung der Spermien.

Eine wichtige Entdeckung in der Therapie der andrologisch bedingten Sterilität stellt die intrazytoplasmatische Spermieninjektion (ICSI) dar. Diese Methode erlaubt, auch Männer mit obstruktiver sowie nicht-obstruktiver (Problem mit Hodenbereich) Azoospermie zu behandeln, wobei die Spermien für die ISCI entweder aus dem Nebenhoden (MESA - microsurgical epididymal sperm aspiration), oder direkt aus dem Hodengewebe (TESE - testicular sperm extraction) gewonnen werden. Die Wahl der geeigneten Vorgehensweise hängt von der Festlegung der Ursache sowie des Typs der Erkrankung.

Sterilität bei Endometriose

Die schwere Endometriose ist ein häufiger Grund für die Unfruchtbarkeit. Bei diagnostischer Laparoskopie ist sie bei 60% steriler Frauen vorhanden. Es handelt sich um eine Erkrankung, bei der kleine Insel der Gebärmutterschleimhaut im Unterleib auftreten.

Immunologisch bedingte Unfruchtbarkeit

Bei Paaren mit immunologisch bedingter Unfruchtbarkeit sind Antikörper vorhanden, die den natürlichen Spermientransport negativ beeinflussen, es wird aber auch die Verbindung von Eizelle und Spermium bei der Befruchtung gestört, was auch eine negative Entwicklung des Embryos zu Folge haben kann. Die Reproduktion wird vor allem von Antispermatozoen-Antikörpern (ASA), Antiphospholipid-Antikörpern (APA) und AZA-Antikörpern beeinträchtigt. Die Antispermatozoen-Antikörper können den Spermientransport, die Befruchtung oder auch das entstandene Embryo negativ beeinflussen.

Die Antiphospholipid-Antikörper sind insbesondere im Zusammenhang mit Komplikationen während der Schwangerschaft bekannt (Antiphospholipid-Syndrom), sie treten jedoch häufiger bei unfruchtbaren, durch IVF behandelten Frauen auf. Sie können die Follikel-Reifung, die Ovulation sowie die Befruchtung durch ihre Bindungen auf die Oberflächenstrukturen der Oozyte oder des Spermiums negativ beeinflussen. Die AZA-Antikörper, die eine negative Wirkung auf die Zona pellucida haben, verhindern den normalen Ablauf der Befruchtung der Eizelle.

Idiopathische Sterilität (ohne erkennbare Ursache)

Es sind ein verdeckter androgener Faktor und die immunologische Ursache der Sterilität auszuschließen. Erst dann können wir die Ursache der Sterilität als nicht erkennbar erachten. Sofern die Sterilität länger als drei Jahre dauert, ist die Empfängniswahrscheinlichkeit ohne Therapie sehr niedrig und es wird die IVF-Behandlung empfohlen.

Sterilität, die Eizellspende erforderlich macht

Diese Therapie wird insbesondere bei Frauen ohne funktionsfähige Eierstöcke empfohlen (Turner-Syndrom, frühzeitige Funktionsstörung von Eierstöcken, operative Entfernung aus gesundheitlichen Gründen usw.) In besonderen Fällen, wie genetische Ursache, für Punktion unzugängliche Eierstöcke, Syndrom defekter Eizellen, wiederholt fehlgeschlagene IVF mit eigenen Eizellen oder mangelnde Reaktion der Eierstöcke auf die Stimulation, kann die Eizellspende auch bei Frauen mit funktionsfähigen Eierstöcken eingesetzt werden.

Bei der Therapie der Unfruchtbarkeit mittels Eizellspende ist eine komplette hormonale Zyklussubstitution erforderlich. Diese soll die hormonale Unterstützung bei Abwesenheit des Gelbkörpers hervorrufen. Die Therapie durch Eizellspende ist sehr erfolgreich.

Ovarielle Stimulation bei Methoden assistierter Reproduktion

Zur ovariellen Stimulation werden Hormonpräparate eingesetzt. Bei Patientinnen ohne Menstruation oder mit verlängertem Zyklus werden diese bereits seit mehreren Jahrzehnten verwendet. Mit der IVF-Entwicklung werden sie mittlerweile auch bei Frauen mit regelmäßiger Ovulation und normalem Menstruationszyklus eingesetzt. Der Grund dafür ist, dass bei der Stimulation mehr Eizellen und Embryonen in optimaler Qualität entstehen. Es wird somit hochwertiges Material für IVF gewonnen und die überzähligen Embryonen können eingefroren und eventuell im nächsten IVF-Zyklus verwendet werden.

Die Reaktion auf die ovarielle Stimulation der Eierstöcke ist bei den einzelnen Frauen unterschiedlich und hängt insbesondere vom Alter ab (die Reaktivität der Eierstöcke sinkt mit dem Alter). Ferner hängt sie auch mit der Fähigkeit der heranreifenden Eizellen (Follikel) zusammen, auf die Stimulation mit dem Hormon Gonadotropin zu reagieren. Bei einigen Patientinnen kann ein sog. Hyperstimulations-Syndrom entstehen, d.h. zu einer übertriebenen Reaktion auf die hormonale Stimulation, bei der eine riesige Menge von Eizellen gebildet wird. Bei starker Ausprägung dieses Syndroms kann die Gesundheit der Frau ernsthaft bedroht werden. Es werden Flüssigkeiten in den Körperhöhlen angesammelt und die Tendenz zur Blutgerinnung gestärkt. Eine höhere Gefahr der Syndromentstehung droht bei Frauen mit Diagnose polyzystischer Ovarien.

Bei der Stimulation wird Clomifen-Zitrat eingesetzt. Es handelt sich um ein Medikament, der eine Antiöstrogen-Wirkung aufweist und durch den Eingriff in natürliche Regulationen die Gonadotropin-Produktion erhöht. Die Kombination von Clomifen-Zitrat und Gonadotropinen (hMG) war die meist verwendete Form der ovariellen Stimulation bis zum Ende 80er Jahre. Die neuen Stimulationsprotokolle haben Clomifen-Zitrat aus der Verwendung in der assistierten Reproduktion nach und nach ganz verdrückt.

Zu den Gonadotropinen zählen wir das follikelstimulierendes Hormon (FSH) und luteinisierendes Hormon (LH), beide sind für den normalen Verlauf der Steroidogenese (Produktion von Geschlechtshormonen) und der Follikelgenese (Prozess der Eizellenreifung) ganz unentbehrlich. Dazu kommt noch das humane Choriogonadotropin (hCG), dessen Verabreichung in den Stimulationsprotokollen den ovariellen Anstieg von LH ersetzt und eine optimale Zeitplanung des Therapiezyklus ermöglicht. Das humane menopausale Gonadotropin (hMG), das aus dem Urin menopausaler Frauen extrahiert wird, wird auch zur ovariellen Stimulation verwendet. Gonadotropine als Heilmittel wurden aus dem Urin menopausaler Frauen extrahiert und haben FSH und LH im gleichen Verhältnis enthalten. Die LH-Menge wurde nach und nach gesenkt und heutzutage werden bereits Präparate hergestellt, die nur das reine FSH enthalten.

Die Handelsbezeichnungen der verwendeten Präparate – Gonadotropine mit LH-Aktivität sind z.B. Pergonal, Metrodin, ohne LH-Aktivität z.B. Gonal – F, Puregon.

Andere Präparate, die in den Stimulationsprotokollen verwendet werden – GnRH-Antagonisten – stimulieren die Bildung von FSH und LH. Es gibt das lange, kurze und ultrakurze Protokoll. In allen Protokollen werden GnRH-Analoga und Gonadotropine eingesetzt. Die Protokolle unterscheiden sich nicht nur in der Länge sowie auch in der Erfolgsrate. Die Verwendung des langen Protokolls erscheint als die effektivste Methode.

Die letzte Gruppe von Präparaten, die bei der assistierten Reproduktion verwendet werden, sind GnRH-Antagonisten, die gegen die Stimulation von FSH und LH wirken. Diese Medikamente können das Risiko des Hyperstimulations-Syndroms reduzieren.

Methoden der assistierten Reproduktion

Die Methoden der assistierten Reproduktion schließen alle Therapiemethoden und Techniken ein, für welche der Umgang mit Keimzellen (Eizellen oder Spermien) erforderlich ist.

IVF/ET - In vitro Fertilisation und Embryotransfer

Praktisch bei allen Fruchtbarkeitsstörungen verwendbar. Die IVF schließt die hormonale Stimulation, die Zyklusüberwachung mit Ultraschalluntersuchung und die Ermittlung des Hormonspiegels im Blut ein. Es erfolgt ultraschallgeführt die Eizellenentnahme, von der Scheide her, und anschließend die Befruchtung der Eizellen durch die Spermien „im Reagenzglas“. Die Spermien werden durch Zentrifugation und Waschen aufbereitet. Die Entnahme der Eizellen erfolgt ambulant unter intravenöser Verabreichung von Schmerzmitteln.

Anschließend werden die befruchteten Eizellen unter Laborbedingungen kultiviert. Es können auch Embryonen kultiviert werden. In diesem Fall handelt es sich um eine verlängerte Kultivierung. Bis zum Jahre 1994 wurde in der Tschechischen Republik empfohlen, maximal vier Embryonen in die Gebärmutter zu transferieren, seit 1999 sind es drei Embryonen. Zurzeit überwiegt die Tendenz, nur einen Embryo zu transferieren, und zwar aufgrund häufiger Frühgeburt von Zwillingen bei IVF. Die überzähligen Embryonen können eingefroren werden und beim Fehlschlagen im nächsten IVF-Zyklus verwendet werden. Der Embryotransfer in die Gebärmutter erfolgt mit Hilfe spezieller Geräte. Beim „Assisted Hatching“ erfolgt der Embryotransfer innerhalb von 20 Minuten bis 2 Stunden nach der Mikromanipulation. Beim sich entwickelndem ovariellem Hyperstimulationssyndrom wird der Transfer nicht durchgeführt. Der Transfer eines aufgetauten Embryos wird KET – Kryoembryotransfer – genannt. Zu der Behandlung gehört auch hormonelle Unterstützung und die Diagnostik der frühen Schwangerschaft.

GIFT- Intratubarer Gametentransfer (Eizellen und Samenzellen)

GIFT ist eine alternative Methode zu IVF bei Frauen mit funktionsfähigen und durchgängigen Eileitern, am häufigsten bei idiopatischer Unfruchtbarkeit. Die Eizellen und Samenzellen werden gemeinsam laparoskopisch oder von der Scheide her mit Hilfe eines Katheters in die Eileiter übertragen. Damit wird der labortechnische Teil der Befruchtung vereinfacht, diese Methode wird jedoch fast nicht mehr eingesetzt.

ZIFT - Intratubarer Zygotentransfer

Es handelt sich um den Transfer befruchteter Eizellen in die Eileiter, der 24 Stunden nach der Entnahme erfolgt. Diese Methode wird zurzeit nur sehr selten verwendet.

Einige Techniken der assistierten Reproduktion

ICSI - Intrazytoplasmatische Spermieninjektion (Intracytoplasmatic Sperm Injection)

Die Methode besteht in direkter Injektion einer einzelnen Samenzelle in das Zytoplasma einer reifen Eizelle. Die ICSI ist die dominierende bis ausschließliche Technik der assistierten Fertilisation und neben IVF die häufigste Methode der assistierten Reproduktion. Der Eingriff erfolgt in einem Mikromanipulations-Gerät, das aus einem Mikroskop und Mikromanipulatoren besteht.

AH - Assited Hatching

Es handelt sich um die Technik einer schonenden Beschädigung der Zona Pellucida des Embryos vor seinem Transfer in die Gebärmutter. Es kann mechanisch durch einen Schnitt unter Nutzung des Mikromanipulations-Gerätes, chemisch oder auch mittels eines Lasermikrostrahls durchgeführt werden. Das Assited Hatching soll dem Embryo helfen, aus der Zona pellucida zu schlüpfen, und seine Einnistung in der Gebärmutter erleichtern. Ein häufiger Grund für Assisted Hatching ist das Alter der Patientin über 35 Jahre, wiederholter Empfängnis-Misserfolg nach dem Transfer hochwertiger Embryonen sowie ein erhöhter FSH-Wert. Auch wenn visuell eine stärkere Zona pellucida festgestellt wird, ist diese Methode empfehlenswert.

Mikrochirurgische Spermienentnahme aus dem Hoden oder Nebenhoden

Bei Männern mit Azoospermie (mangelnde Beweglichkeit der Samenzellen) können die Spermien auf chirurgischem Wege gewonnen werden. Bei der Befruchtung der Eizellen mit auf diesem Wege gewonnen Spermien ist ISCI erforderlich.

MESA - mikrochirurgische epididymale Spermienaspiration (Microsurgical Epididymal Sperm Aspiration)

Bei irreversibler obstruktiver Azoospermie wird aus dem Nebenhoden Flüssigkeit entnommen, die Samenzellen enthält. Mikroskopisch angeschnittene Nebenhodengänge werden nach der Entnahme entsprechend behandelt und die erforderliche Anzahl von Samenzelle für ICSI verwendet. Die restlichen gewonnenen Spermien werden eingefroren. Eine Alternative dieser Technik ist die perkutane Spermienaspiration aus Epididymis – PESA. Dabei wird die Flüssigkeit aus dem Nebenhoden mit Hilfe einer Pipette durch die Haut angesaugt. Diese Technik ist schneller und erfolgt unter lokaler Betäubung.

TESE - testikuläre Spermienextraktion (Testicular Sperm Extraction)

Diese Methode wird bei Männern mit nicht-obstruktiver Azoospermie oder bei nicht erfolgreicher MESA oder PESA durchgeführt. Es wird Gewebe aus dem Hoden entnommen, aus dem im Labor unter Mikroskop Samenzellen extrahiert werden.

Genetische Präimplantations-Diagnostik (PGD)

PGD ist eine frühzeitige pränatale Diagnostik, die an die Techniken der assistierten Reproduktion geknüpft ist. Sie ermöglicht durch genetische Untersuchung einer bis zwei Zellen (Blastomeren), die aus dem sich entwickelnden Embryo entnommen werden, spezifische genetische Abnormalitäten des künftigen Fötus zu entdecken. Der Embryo wird durch diesen Eingriff nicht beschädigt, da in diesem Stadium jede Zelle in der Lage ist, sich selbständig zu entwickeln. Optimal ist die Untersuchung von drei bis sieben Embryonen. Gewöhnlich wird die Trisomie der Chromosome 13, 18, 21 untersucht und die Gonosome X, Y ermittelt. Die Ermittlung anderer Erkrankungen ist mit dem Genetiker zu besprechen.

Einfrieren und Aufbewahren von Eizellen, Samenzellen und Embryonen

Die Kryokonservierung ist ein Prozess schonender Einfrierung von Samezellen, Embryonen oder Eizellen. Diese werden in speziellen Containern mit flüssigem Stickstoff bei -196°C aufbewahrt. Die Einfrierung von Spermien bedingt die Senkung der Zeugungsfähigkeit bis zu fünfzig Prozent. Trotzdem bleibt nach dem Auftauen eine genügende Anzahl beweglicher Spermien für alle Inseminationstypen. Spermien werden für die Samenspende, für mögliche Unfruchtbarkeit, wegen Radiotherapie oder Chemotherapie, als vorbeugende Absicherung für Zyklen der assistierten Reproduktion oder bei überzähligen Samenzellen nach mikrochirurgischer Entnahme aufbewahrt.

Eine gesteuerte Einfrierung von Embryonen erfolgt höchst zu zwei oder zu dritt. Der Grund für die Einfrierung kann der Embryonenüberfluss bei IVF, Spende, Hyperstimulationssyndrom, Aufbewahrung vor Chemotherapie und Radiotherapie usw. sein.

Die Einfrierung von Oozyten ist aus gleichen Gründen wie bei Embryonen möglich. Auch wenn die Forschung in diesem Bereich sehr intensiv ist, war bis jetzt die Erfolgsrate bei der Befruchtung von Eizellen nach deren Auftauen sehr niedrig, deshalb gehört diese Vorgehensweise nicht in die geläufige klinische Praxis.